Ayant consulté psychologue et ingénieur sur quelques relations fonctionnelles comparées entre la main et l’œil, je m’arrête un instant à l’origine de l’œil.  Car il n’y a pas 10 ans que des données surprenantes et majeures furent publiées sur ce point.  Auparavant, l’œil n’était qu’un dérivé embryologique du bulbe encéphalique initial et cette description suffisait.  Elle vaut d’ailleurs pour l’ensemble des vertébrés.  Creuser la question plus loin nous confinait aux inductions biochimiques qui différencient localement les tissus, sans imaginer d’autres perspectives.  Mais voilà qu’en 1995, un biologiste suisse nous apporte son éclairage radicalement neuf sur la question : d’où vient l’œil ?  Sa réponse : d’un seul gène du développement.  Incroyable, si vrai.

Darwin était déjoué.  Il lui semblait hautement absurde de supposer que l’œil d’un vertébré, pris dans sa complexité, se soit formé par sélection naturelle.  Une meilleure solution au problème  venait peut-être d’Étienne Geoffroy Saint-Hilaire qui dès 1796 mettait de l’avant l’idée audacieuse d’un plan unique d’organisation des êtres vivants, afin de guider ses travaux d’anatomie comparée et de paléontologie.  Pour cette raison, certains en font le père des gènes du développement.

Une bonne façon d’aborder cette notion des gènes du développement consiste à raconter leur découverte par le biologiste suisse Walter J. Gehring.  Né en 1939, très jeune son oncle lui avait donné en cadeau des chenilles qui se métamorphosèrent en papillons.  Cette transformation morphologique aussi radicale que mystérieuse semble avoir frappé fort l’enfant qui vit là un beau défi lancé à son intelligence.  Plus tard, il étudia la migration des oiseaux à l’aide d’un radar fourni par l’armée.  Il parvint à identifier même la nuit oiseaux et papillons migrateurs.  Mais, malgré la puissance du radar, l’orientation des oiseaux lui échappait.  Pour cette raison, il préféra par la suite une approche plus expérimentale et choisit de manipuler en laboratoire des petites mouches à fruits appelées drosophiles(a).

À partir de certaines mutations létales, son directeur de thèse croyait au rôle important des gènes dans le développement, contrairement à l’avis général qui réduisait par exemple l’action d’un gène à la couleur des yeux. Il transplantait un segment de larve destiné à produire une patte qui après métamorphose donnait une patte surnuméraire.  Quand il le transplantait sur un adulte post-métamorphose, ça produisait parfois une aile au lieu d’une patte : phénomène nommé transdétermination.  Retransplantées aux larves, ces cellules  produisent encore des ailes après métamorphose.

Dans les années ’60, Gehring fit de ces jeux inventifs l’enjeu d’un doctorat.  Il postula l’action de gènes régulateurs sur des groupes de cellules, excluant l’intervention d’une cellule isolée mutante.  Après ce doctorat, il découvrit une mutation qui transforme les antennes de la mouche en pattes sur la tête de la mouche.  Ces mutants sont dits homéotiques, pour désigner la transformation d’une chose en une autre; antennes en pattes.  S’inspirant d’un poème, il appela cette mutation Nasobemia et traçant sa carte génique, il trouva le présumé gène régulateur situé tout près du gène Antennapedia (voir ici), sans disposer de techniques pour les distinguer.  À rebours du scepticisme des supérieurs, il lui restait à élucider le mécanisme moléculaire actif du présumé gène régulateur responsable des étapes formant une patte entière sur la tête d’une mouche.

Il postula un post-doc. aux USA, vers une équipe qui lui apprit à planifier et interpréter ses expériences avec plus de rigueur, gardant en tête l’idée de Jacob et Monod sur les gènes régulateurs, transposée au gène homéotique d’Antennapedia, et empruntant(1) l’idée de protéines liées à des zones spécifiques d’ADN pour agir sur des gènes répresseurs.  Ces protéines étant en faible concentration, il recourut à une technique de clonage(2) utilisée pour isoler les premiers gènes de la drosophile.  Son directeur développa la méthode dite de «marcher le long du chromosome» pour réussir à cloner un seul gène à position connu par ses mutations.  Gehring mit plus de 3,5 ans pour compléter avec succès cette longue marche chromosomique.

C’est alors qu’on observa qu’un segment d’ADN du gène Antennapedia se trouvait hybridé avec un gène voisin, suggérant le partage d’une séquence d’ADN commune entre ces 2 gènes : premier signe de l’homéoboîte.  Ces homologies étaient recherchées parce qu’un autre(3) avait suggéré que des gènes homéotiques groupés sur le 3^e chromosome de la mouche pourraient provenir d’une duplication génique, avec séquences similaires.  L’homéoboîte, qui s’avéra confinée à un segment comptant 180 paires de nucléotides(4), code des protéines homéotiques appelées homéodomaine, attachées à certaines zones d’ADN pour y réguler d’autres gènes, soit activés soit réprimés.  Ce concept d’homéoboîte facilita le repérage de l’ensemble des gènes homéotiques de la drosophile, une dizaine, qui s’avérèrent par démonstrations expérimentales être des maîtres contrôleurs spécifiant le plan du corps de la mouche.  Rien de moins.  Pour mettre un terme à cette première et longue étape d’une aventure qui dura près de 20 ans, le gène Antennapedial fut finalement scruté jusqu’à sa résolution atomique, par spectroscopie à résonnance magnétique.

Mais on n’était qu’au début des surprises.  Car il s’avéra par la suite que ces gènes homéotiques se retrouvent chez des vertébrés, disposés dans le même ordre chromosomique que l’ordre de leur expression somatique, de la tête à la queue de la souris par exemple, spécifiant toujours le plan du corps de l’animal.  Qu’il soit vertébré ou invertébré,  l’homéoboîte est partout identique, avec ses mêmes 180 nucléotides(b).  Comment ne pas être frappé par semblable révélation et qui sait si quelque donnée ne viendra pas jeter par terre pareil échafaudage ?

Mais où loger l’œil dans ce décor ?  Une étudiante de Gehring aurait cloné par accident un gène de drosophile homologue du gène Pax-6 de la souris (petit œil), qui a un correspondant humain (aniridie, sans iris).  En format homozygote, les embryons létaux sont sans yeux ni nez, cerveau incomplet.  Pax-6 contient 2 boîtes, une homéoboîte et une boîte pairée, codant 2 domaines différents sur la même protéine qui va se lier à l’ADN.  Trouver l’homologue de Pax-6 chez la drosophile était devenu banal, mais qu’il produise la mutation sans yeux chez la mouche à fruit fut une surprise totale.  Pourquoi ?  Parce que l’œil de vertébré et celui de l’insecte ont une évolution indépendante, polyphylétique.  Or le transfert du Pax-6 à l’insecte affecte aussi son œil, et au complet, ce qui suggère que Pax-6 pourrait être un gène maître contrôleur universel du développement de l’œil, suggérant une origine mono-phylétique du gène de l’œil, de n’importe quel œil.

Gehring l’a vérifié de deux manières.  D’une part en induisant la formation d’yeux fonctionnels un peu partout sur le corps de la drosophile, sur les antennes, ailes et pattes de la mouche.  D’autre part par induction d’yeux multiples chez la grenouille en injectant à son embryon un ARN messager tiré du gène Pax-6 de drosophile.  Cette origine mono-phylétique de l’œil, qu’il soit vertébré ou invertébré, expliquerait la confusion de Darwin.  Le prototype simplifié qu’il cherchait à l’œil du vertébré, composé d’un seul photorécepteur, d’une seule cellule pigmentée, existe en fait chez les vers plats et les larves d’annélides, ce qui valide à cette échelle une évolution par sélection naturelle d’un gène unique qui préside au développement de n’importe quel œil.  Il s’agit d’un facteur de transcription comparable à un interrupteur électrique, qui règle l’action d’une batterie de quelque milliers de gènes à son service, d’où dérivent toutes les variantes phylétiques de l’œil à partir de cette base commune, originelle et conservée.  De là l’idée d’une nouvelle discipline appelée évo-dévo, qui conjugue l’évolution au développement.

Aussi merveilleuse que soit l’organisation anatomique et fonctionnelle de l’œil humain, l’expliquer à partir d’une base génique unique et intégrée à l’ensemble des gènes qui déterminent le plan du corps chez les métazoaires, relance le mystère d’une organisation  maintenant validée à l’échelle moléculaire du système génétique.  Réflexion à poursuivre.

(a) Tiens, ce choix nous renvoie au combien fécond rapport œil-main abordé sous un autre angle dans le billet précédent.

(b) Ce qui recoupe parfaitement l’idée d’un plan d’organisation animal unique avancée par Geoffroy Saint-Hilaire dès 1796.

(1) à W. Gilbert et B. Müller-Hill.

(2) méthode S.Cohen et H.Boyer.

(3) E.Lewis.

(4) W.McGinnis